Trasmissione colinergica

La trasmissione colinergica segue le solite tappe della neurotrasmissione:

• Sintesi.
• Rilascio.
• Interazione con i recettori e inizio dell’attività postsinaptica.
• Catabolismo e/o dissipazione.

Sintesi dell’acetilcolina
L’acetilcolina è sintetizzata a partire da acetil-CoA e colina, in una reazione sintetizzata dall’enzima colina-acetiltransferasi  (CAT).

• L’acetil-CoA si forma nei mitocondri dei neuroni colinergici derivando dal metabolismo del glucosio e, più precisamente, dal piruvato at­traverso la reazione a più tappe catalizzata dalla piruvato-deidrogenasi; può anche essere sintetizzato dall’acetato-tiochinasi che catalizza la reazione dell’acetato con ATP.
• La colina deriva dalla fosfatidilcolina esogena (introdotta con la dieta) o endogena (prodotta dalla membrana per azione delle fosfolipasi) e, captata dal fluido extracellulare, giunge nei neuroni colinergici per cotrasporto con il sodio attraverso un meccanismo attivo che può essere ad alta o a bassa affinità. Il sistema ad alta affinità (K_m = 1-5 mM) è esclusivo dei neuroni colinergici ed è dipendente dalla concentrazione di Na⁺ extracellulare.
  La colina, inoltre, è ricaptata dalle terminazioni nervose a seguito dell’idrolisi dell’acetilcolina ad opera dell’acetilcolin-esterasi.
• La colina-acetiltransferasi è sintetizzata nel corpo cellulare e viene poi trasportata lungo l’assone fino ai terminali assonali. Questi ultimi contengono numerosi mitocondri dove avviene la sintesi di ace­til-CoA.
  La colina-acetiltransferasi è specifica dei neuroni colinergici e ne permette l’identificazione immunoistochimica.

Diversi fattori contribuiscono a mantenere costanti i livelli di acetilcolina:

• La disponibilità di colina è il fattore limitante l’attività dell’enzima colina acetiltransferasi.
• La concentrazione dei prodotti.
• L’attività dell’enzima. Ci sono dei regolatori a lungo e a breve termine che in ultima analisi regolano l’espressione dell’enzima.

I fattori a lungo termine sono:

• Ormoni tiroidei.
• Estrogeni.
• Neurotrofine (NGF).

I fattori a breve termine sono:

• Variazioni dell’ambiente ionico nei terminali nervosi (depolarizzazione).
• Grado di fosforilazione intracellulare.
• Distribuzione subcellulare dell’enzima.

Questo enzima presenta diverse forme citosoliche oltre ad una forma accoppiata alla membrana associata ad un sistema di captazione della colina che deriva dall’idrolisi dell’acetilcolina ad opera dell’acetilcolin-esterasi.

A sintesi ultimata, l’acetilcolina viene trasportata e immagazzinata nelle vescicole sinaptiche in concentrazione 100 volte superiore a quella citoplasmatica. Il trasportatore vescicolare (VAChT) si basa su un gradiente protonico che guida la captazione delle amine. Le vescicole contengono: acetilcolina e ATP in rapporto 1:10, calcio, magnesio e proteoglicani (vesciculina).

L’acetilcolina ha un gruppo quaternario che presenta una carica positiva ed un gruppo estereo che ha una parziale carica negativa ed è sensibile alla rapida idrolisi da parte delle colin-esterasi.

Rilascio dell’acetilcolina
L’acetilcolina viene rilasciata sotto forma di quanti quando un potenziale d’azione determina depolarizzazione della terminazione assonica. Ciò causa l’apertura di canali del calcio voltaggio-dipendenti che entra nel citoplasma assonico e consente la fusione tra la membrana assoplasmatica e le vescicole  contenenti ACh situate in stretta prossimità della mem­brana stessa.
Il contenuto delle vescicole viene quindi riversato all’esterno attraverso un pro­cesso di esocitosi.
Oltre a questa liberazione “quantale” di ACh, vi è un lento e continuo rilascio di questo neurotrasmettitore responsabile dei potenziali di placca in miniatura (MEPP = miniature endplate-potentials), di cui non si conosce ancora la funzione (probabilmente di natura trofica).

Interazione dell’acetilcolina con i recettori e inizio dell’attività postsinaptica
L’acetilcolina può legarsi sul recettore presinaptico (nicotinico o muscarinico -M₂-) o sul recettore postsinaptico (nicotinico  o muscarinico -M₁, M₂ e M₃-). A seconda del tipo di recettore e della sede, questo neurotrasmettitore può avere funzione eccitatoria o inibitoria.

Catabolismo dell’acetilcolina
L’acetilcolina agisce in tempi brevi (1-2 ms); affinché la sua azione sia appropriata, quindi, è necessario che venga degradata e l’enzima deputato alla sua idrolisi è l’acetilcolin-esterasi (AChE) che agisce in tempi inferiori al millisecondo. Si riformano, quindi, acetil-CoA e colina; quest’ultima può essere ricaptata dai terminali assonici per formare nuova acetilcolina.
L’acetilcolin-esterasi è una proteasi appartenente alla classe delle serino-esterasi; si trova, oltre che sulle membrane pre- e postsinaptiche, anche nei globuli rossi (con funzione sconosciuta).
Presenta un sito anionico ed un sito esterasico. Sul sito anionico c’è un residuo di glutammato che lega l’ACh; sul sito esterasico ci sono residui di serina e alanina e a questo livello, precisamente tramite il gruppo -OH della serina, è legato il gruppo acetilico dell’acetilcolina.
L’AChE idrolizza 5000 molecole di acetilicolina al secondo con una velocità maggiore nella placca neuromuscolare rispetto ai recettori muscarinici postgangliari.
Oltre l’esterasi “vera” è presente una butirril-colinesterasi (BuChE, o pseudocolin-esterasi) localizzata nel plasma, in cellule gliali, nel fegato, nella cute, nella muscolatura liscia gastrointestinale.
L’acetilcolin-esterasi e la butirrilcolin-esterasi sono enzimi che appartengono alla famiglia delle idrolasi seriniche.
L’AChE esiste in due di­verse forme molecolari: semplici oligomeri omomerici di subunità catalitiche (monomeri, dimeri e tetrameri) e associazioni eteromeriche di subunità catalitiche e strutturali.

• Le forme omomeriche si trovano in forma solubile nelle cellule, presumibilmente destinate alla se­crezione, o associate alla membrana esterna postsinaptica.
• In modo simile alla forma ancorata tramite legame glicofosfolipidico, la forma eterologa è stata trovata alla superficie esterna della membrana cellulare.
  Un’altra forma eterologa è com­posta da un tetramero di subunità catalitiche legate tramite pon­ti disolfuro a ciascuna delle tre catene di una subunità struttura­le simile al collagene. Questa specie molecolare è associata con la lamina basale della sinapsi neuromuscolare del muscolo scheletrico.

La struttura tridimensionale dell’acetilcolinesterasi dimo­stra la presenza del centro attivo dell’enzima in posizione cen­trale simmetrica a ciascuna subunità e alla base di una stretta “gola” della profondità di circa 20 Å.

Articolo creato il 25 aprile 2011.
Ultimo aggiornamento: vedi sotto il titolo.

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