Recettore colinergico nicotinico
Il recettore colinergico nicotinico (nAChR) appartiene alla famiglia dei recettori-canale cationici nonché alla classe I (insieme al recettore serotoninico di tipo 3, al recettore del GABA di tipo A e al recettore glicinergico di tipo A), quindi è un eteropentamero di cui sono state clonate diverse subunità (alfa1-9, beta1-4, gamma, delta, epsilon) che possono assemblarsi tra loro a formare diverse isoforme che hanno proprietà biologiche e farmacologiche diverse.
Quando due molecole di acetilcolina si legano ai siti recettoriali presenti sulla subunità alfa, si apre un canale ionico che permette il passaggio all’interno della cellula di ioni Na+ e Ca++ con conseguente depolarizzazione ed eccitazione cellulare.
Il recettore nicotinico è così chiamato perché ha alta affinità per il ligando non endogeno nicotina, media per l’acetilcolina e bassa per la muscarina. Esiste anche un recettore colinergico definito muscarinico (mAChR), ma questo è accoppiato a proteine G (quindi è metabotropico).
Il recettore nicotinico può essere di tipo muscolare e di tipo neuronale.
- Il recettore nicotinico muscolare (NM) si trova a livello della placca neuromuscolare e, quando attivato dal legame con l’ACh, determina l’apertura del canale del Na+ causando la serie di eventi che portano alla contrazione muscolare.
Considerando il recettore nicotinico muscolare nell’embrione, esso ha una struttura del tipo (2alfa1/1beta1 /1gamma/1delta); nell’adulto, invece, la subunità gamma è sostituita da una subunità epsilon che modifica le proprietà ioniche dato che la subunità gamma è responsabile di una bassa conduttanza del recettore-canale tant’è che l’apertura del canale avviene in 11 ms; nell’adulto la conduttanza è alta e l’unica differenza riguarda l’espressione della subunità epsilon invece della gamma. In questo caso il tempo di apertura raggiunge un massimo di 5 ms.
Le subunità del recettore nicotinico muscolare sono disposte in maniera tale che una subunità alfa continui con la subunità gamma (o epsilon nell’adulto) e che l’altra subunità alfa confini con la subunità delta. Gli aminoacidi che partecipano al legame con l’ACh ed altri farmaci sono localizzati nell’interfaccia tra la subunità alfa e la subunità gamma adiacente.
Un’altra molecola di acetilcolina può riconoscere siti di legame dati da amminoacidi posti nell’interstizio tra la subunità alfa e la subunità delta.
Nel sito di legame che riconosce la molecola di ACh è stato identificato un sito principale che lega la testa cationica dell’ACh (testa cationica ad azoto quaternario). Questo sito è formato da un amminoacido fondamentalmente presente sulla subunità alfa1; il legame con la testa cationica con tale amminoacido non fa altro che attirare amminoacidi carichi negativamente che sono posti sulla subunità gamma o sulla subunità delta. In ultima analisi si crea un avvicinamento di queste subunità tra di loro deteminando una slittamento di α-eliche transmembrana responsabili dell’aumento della dimensione del poro-canale. - Il recettore nicotinico neuronale (NN) ha sede nel SNC, nei gangli del sistema nervoso autonomo (SNA) e nella midollare del surrene. Le sue funzioni, quando lega l’ACh o agonisti, sono:
– Nel SNC, coinvolgimento nei meccanismi dell’attenzione, con ruolo poco definito.
– Depolarizzazione dei neuroni postgangliari partecipando così alla trasmissione gangliare.
– Determinare la secrezione di catecolamine dal surrene.
Il recettore nicotinico del SNC ha una struttura del tipo 2alfa/3beta; sono espresse tutte le isoforme tranne quelle espresse nel recettore nicotinico muscolare; infatti, le isoforme apossono essere presenti dalla 2 alla 10 tranne la 1 che è tipica del recettore muscolare come le subunità beta che sono espresse in tutte le isoforme, da 2 a 4, tranne la 1 tipica del muscolare. Il recettore ad alta densità, formato dall’isoforma alfa4 e dalla beta2 (2alfa4/3beta2), come il recettore nicotinico di placca riconosce ed è sensibile alla nicotina ma non lega l’α-bungarotossina che è una tossina paralizzante.
A livello del SNC ci sono altri due tipi di recettore formati da 5 subunità uguali (5alfa7 o 5alfa9) la cui presenza conferisce a questo recettore un’elevata permeabilità al calcio, quindi una proprietà controcorrente dato che i recettori nicotinici muscolari hanno spiccata permeabilità al sodio; tali recettori, però, sono sensibili all’α-bungarotossina.
Il recettore colinergico oltre al sito principale che riconosce l’ACh, gli agonisti selettivi come la nicotina e gli antagonisti competitivi specifici che competono con l’ACh per legarsi sullo stesso recettore, presenta anche dei siti di modulazione; tra questi ce ne sono due che legano farmaci e sono i siti per i glucocorticoidi. I glucocorticoidi sono usati anche nelle malattie autoimmunitarie, tra cui la miastenia grave. È importante conoscere l’esistenza di questo sito di modulazione del recettore nicotinico per gli steroidi perché attraverso tale legame gli steroidi inibiscono l’attività del recettore nicotinico e sono importanti per comprendere gli effetti secondari dei glucocorticoidi a livello dei recettori nicotinici nei muscoli respiratori. Nel trattamento di questa malattia si utilizzano dei farmaci inibitori dell’ACh-esterasi che potenziano la trasmissione colinergica che è carente in questa malattia; tra questi c’è l’eserina il cui effetto benefico è dovuto ad un duplice meccanismo:
- Inibire l’ACh-esterasi mantenendo un buon tenore di ACh potenziando la trasmissione colinergica;
- Legare direttamente il recettore nicotinico in un sito di modulazione allosterica favorendo l’attività del recettore stesso.
Articolo creato il 5 marzo 2010.
Ultimo aggiornamento: vedi sotto il titolo.
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