Parasimpaticomimetici (o colinomimetici)

I parasimpaticomimetici (o colinomimetici), così chiamati poiché mimano le funzioni del sistema parasimpatico, sono farmaci agonisti del recettore colinergico muscarinico.

Classificazione dei parasimpaticomimetici
I parasimpaticomimetici posso­no essere divisi in due gruppi:

• Acetilcolina (ACh) ed esteri sintetici della colina, tra cui:
  • Metacolina.
  • Carbacolo.
  • Betanecolo.
    I derivati sintetici hanno il vantaggio di un’azione più selettiva e prolungata che permette il raggiungimento del farmaco anche in zone scarsamente irrorate.
• Alcaloidi colinomimetici naturali e loro derivati sintetici.
  Gli alcaloidi colinomimetici naturali sono:
  • Muscarina.
  • Pilocarpina.
  • Arecolina.
    Un alcaloide colinomimetico sintetico è l’oxotremorina.

Un parasimpaticomimetico in fase di sperimentazione è la cevimelina.

Inoltre si parla di parasimpaticomimetici diretti se agiscono mediante il legame al recettore colinergico muscarinico, presupponendo quindi che abbiano come struttura base quella dell’acetilcolina, ma con piccole modificazioni strutturali utili a far sì che queste sostanze non vengano degradate dalle colin-esterasi; sono indiretti quando mediano i loro effetti senza legarsi al recettore colinergico muscarinico, come accade per gli anticolinesterasici e i farmaci stimolanti gangliari. La differenza tra le attività degli agonisti muscarinici è in gran parte quantitativa; essi, inoltre, sono diversamente suscettibili alle colin-esterasi e possono avere attività nicotinica.

Meccanismo d’azione dei parasimpaticomimetici
I parasimpaticomimetici agiscono legandosi ai recettori colinergici muscarinici.

Proprietà farmacologiche dei parasimpaticomimetici
I parasimpaticomimetici hanno molte proprietà farmacologiche che si esplicano su diversi organi ed apparati.

Apparato cardiovascolare Quattro sono gli effetti di questi farmaci sull’apparato cardiovascolare (si consideri l’acetilcolina come prototipo dei parasimpaticomimetici): vasodilatazione, effetto cronotropo negativo, effetto inotropo negativo ed effetto dromotropo negativo.

• Vasodilatazione L’iniezione endovenosa di una piccola dose di acetilcolina provoca un calo brevissimo della pressione dovuto a vasodilatazione generalizzata (quindi interessa tutti i distretti vascolari, anche quelli polmonare e coronarico) che viene accom­pagnato normalmente da tachicardia riflessa. La vasodilatazione non avviene se l’acetilcolina è somministrata dopo la somministrazione di atropina (che è antagonista competitivo dei recettori colinergici muscarinici).
  La vasodilatazione è dovuta alla presenza di recettori muscarinici M₃ localizzati sulle cellule endoteliali dei vasi e non della cellula muscolare liscia. Questo recettore determina aumento del calcio intracellulare a livello della cellula endoteliale che attiva la nitrossido-sintetasi con produzione di nitrossido che diffonde nella cellula muscolare liscia e attiva la guanilato-ciclasi con formazione di GMP-ciclico (cGMP). Il cGMP determina vasodilatazione in quanto causa:
  • Attivazione di chinasi cGMP-dipendenti che, a loro volta, inattivano la chinasi delle catene leggere della miosina (quindi la miosina non può staccarsi dall’actina).
  • Fosforilazione della fosfatasi che agisce a livello della catena leggera della miosina in modo che quest’ultima non possa più contrarre rapporti con l’actina.
  • Inibizione dell’idrolisi del fosfatidil-inositolo-4,5-difosfato di membrana, con conseguente impedimento della formazione di inositolo-trifosfato (IP₃) e con sequestro di Ca⁺⁺ nel reticolo endoplasmatico.
  • Attivazione di una pompa che estrude Ca⁺⁺ sottraendolo alla contrazione.

La vasodilatazione può anche deriva­re da un effetto secondario che consiste nell’inibizione del rilascio di noradrenalina dalle terminazioni nervose adrenergiche.
Al contrario, se l’endotelio è danneggiato, gli agonisti colinergici muscarinici possono stimolare i recettori M₃ presenti sulle cellule muscolari lisce e causare vasocostrizione.

• Effetto crono­tropo negativo L’acetilcolina rallenta la frequenza cardiaca agendo sui recettori muscarinici M₂ presenti nel nodo seno-atriale. Siccome questi recettori sono accoppiati ad una proteina G_i, il risultato è una diminuzione della concentrazione intracellulare di AMP-ciclico (cAMP) con conseguente non attivazione dei canali del Ca⁺⁺ che sono i responsabili dell’avvio del potenziale d’azione nel nodo seno-atriale, quindi dell’avvio del battito cardiaco.
  La bradicardia si osserva quando vengono somministrate elevate dosi di agonisti colinergici per via sistemica.
• Effet­to inotropo negativo L’acetilcolina riduce la forza di contra­zione nel muscolo atriale e ventricolare.
  Nell’atrio, questo effetto consegue all’attivazione di canali del K⁺ regolati da proteine G accoppiate a recettori M₂. L’aumento della permeabilità per il K⁺ induce iperpolarizzazione e riduce la durata del potenzia­le di azione e del periodo refrattario.
  Nel ventricolo l’ACh, quest’effetto (di minore intensità rispetto all’atrio) risulta in parte dall’i­nibizione della formazione di cAMP e dalla ridu­zione dell’attività del canale del Ca²⁺ di tipo L.
  L’effetto è più evidente se la contrattilità è au­mentata dalla stimolazione adrenergica. L’inibizione della stimolazione adrenergica del cuore deriva dalla capacità dell’ACh di modulare o de­primere la risposta del miocardio alle catecolamine così come dalla capacità dell’ACh di inibire il rilascio di noradrenalina dalle terminazioni nervose simpatiche.
• Effetto dromotropo negativo L’acetilcolina rallenta la conduzione nel tessuto specializzato dei nodi senoatriale (SA) e atrioventricolare (AV) e aumenta il periodo re­frattario, principalmente a livello del nodo atrio-ventrico­lare, e in misura minore nel sistema di conduzione di Purkinje. La diminuzione della conduzione nodale AV sembra essere responsabile del blocco completo che si osserva quando vengono somministrate elevate dosi di agonisti colinergici per via sistemica.L’effetto dromotropo negativo dei farmaci parasimpaticomimetici è molto sfavorevole in caso di presenza di un focolaio ectopico che generi impulsi in quanto tali farmaci rallentano la frequenza del nodo seno-atriale e la velocità di conduzione del nodo atrio-ventricolare con conseguente predominanza del focus ectopico favorendo il flutter e la fibrillazione atriale.

  Infine, l’effetto dromotropo negativo dei parasimpaticomimetici è sfruttato indirettamente nella terapia con i glicosidi digitalici i quali, aumentando il tono vagale, aumentano il periodo refrattario e di conseguenza riducono la frequenza alla quale gli impulsi atriali aberranti sono trasmessi al ventricolo.

Apparato gastrointestinale I parasimpaticomimetici aumentano il tono, l’ampiezza delle contrazioni e l’attività secretoria dello stomaco e dell’intestino (attraverso i recettori muscarinici M₂ eM₃). Tali effetti non si osservano dopo somministrazione di acetilcolina a causa della rapida idrolisi e della scarsa irrorazione che ne limitano l’accesso  ai recettori muscarinici.

Apparato respiratorio I parasimpaticomimetici provocano broncocostrizione e stimolazione dei chemocettori dei glomi aortico e carotideo (attraverso i recettori muscarinici M₂ eM₃).

Apparato urinario I parasimpaticomimetici provocano la contrazione del muscolo detrusore della vescica (attraverso il recettore muscarinico M₃), aumentando la pressione di svuotamento e la peristalsi ureterale. Tali effetti non si osservano dopo somministrazione di acetilcolina a causa della rapida idrolisi e della scarsa irrorazione che ne limitano l’accesso  ai recettori muscarinici.

Ghiandole esocrine I parasimpaticomimetici stimolano la secrezione di tutte le ghiandole esocrine che ricevono un’innervazione parasimpatica, comprese le ghiandole lacrimali, tracheo-bronchiali, salivari, digestive e le ghiandole sudoripare (attraverso i recettori muscarinici M₂ eM₃).

Occhio I parasimpaticomimetici determinano miosi inducendo la contrazione del muscolo sfintere della pupilla e del muscolo ciliare (attraverso i recettori muscarinici M₂ eM₃).

Apparato riproduttivo maschile I parasimpaticomimetici determinano erezione.

Sistema nervoso centrale Solo l’iniezione endovenosa di quan­tità relativamente piccole di pilocarpina, muscarina e arecolina causa una caratteristica eccitazione corticale. Gli esteri della colina, possedendo una struttura quaternaria, non sono in grado di su­perare la barriera emato-encefalica e quindi non danno effetti sul sistema nervoso centrale.

Farmacocinetica dei parasimpaticomimetici
Gli agonisti muscarinici vengono somministrati per via sottocuta­nea allo scopo di ottenere una risposta acuta e oralmente quan­do si debbano trattare condizioni croniche.

Indicazioni terapeutiche dei parasimpaticomimetici
I parasimpaticomimetici sono utilizzati in vari ambiti, a seconda delle peculiari proprietà del farmaco che si considera:

• Metacolina: diagnosi di iperreattività bronchiale e malattia asmatica, tachicardia parossistica, malattie vascolari periferiche (malattia di Reynaud, malattia di Berger, arteriosclerosi obliterante, ulcere croniche varicose).
• Carbacolo: glaucoma, ritenzione urinaria postoperatoria o da vescica neurogenica e ipotonica.
• Betanecolo: ritenzione urinaria, stimolante della muscolatura liscia, megacolon, ileo paralatico, ileo adinamico, glaucoma, xerostomia.
• Pilocarpina: xerostomia, glaucoma, per rompere le aderenze tra iride e cristallino, test al sudore.

Effetti indesiderati dei parasimpaticomimetici
Gli effetti indesiderati dei parasimpaticomimetici sono:

• Rossore.
• Ipersudorazione.
• Broncocostrizione.
• Crampi addominali.
• Diarrea.
• Sensazione di difficoltà nell’urinare.
• Problemi nell’accomoda­zione visiva.
• Cefalea.
• Ipersalivazione.
• Lacrimazione.
• Nausea e vomito.

Controindicazioni dei parasimpaticomimetici
Le principali controindicazioni agli esteri della colina sono:

• Asma.
• Ipertiroidismo.
• Insufficienza coronarica.
• Malattia peptica.

La loro azione broncocostrittrice può infatti aggravare un attacco di asma e i pazienti ipertiroidei possono, in seguito all’uso di questi farmaci, sviluppare fibrillazione atriale. L’ipotensione causata da questi agenti è in grado di diminuire in modo importante il flusso sanguigno coronarico, soprattutto quando sia già presente una situazione di compromis­sione.

Interazioni dei parasimpaticomimetici con altri farmaci
In seguito a cosomministrazione di parasimpaticomimetici ed altri farmaci si possono avere effetti di sinergismo o di antagonismo.

• Sinergismo Acetilcolina/metacolina + inibitore dell’acetilcolin-esterasi à Effetto sinergico (effetto maggiore della somma dei singoli effetti).
  Carbacolo/betanecolo + inibitore dell’acetilcolin-esterasi à Effetto additivo (azione sugli stessi recettori).
• Antagonismo Le azioni muscariniche dell’ACh e di tutti i parasimpaticomimetici diretti sono blocca­te selettivamente dall’atropina principalmente attraverso l’occupazione competitiva dei siti recettoriali colinergici sulle cellule effettrici autonome e quindi dei recettori co­linergici muscarinici delle cellule dei gangli autonomi. Di conseguenza, se dovessero verificarsi reazioni tossiche severe a questi farmaci, andrebbe somministrata atropina-solfato per via sottocutanea o endove­nosa.
  La somministrazione di atropina è utile, quindi, anche nel caso di avvelenamento da pilocarpina, muscarina o arecolina nel caso di ingestionedi funghi del genere Inocybe.
  Il trattamen­to dell’avvelenamento consiste anche nell’adozione di ade­guate misure per sostenere la respirazione e la circolazione e per contrastare l’edema polmonare.
  Anche l’adrenalina (per via sottocutanea o intramuscolare) potrebbe essere utile per contrastare eventuali risposte cardiovascolari o di broncoco­strizione severe.

L’attività nicotinica dell’ACh e dei suoi derivati a livello dei gangli autonomi è bloccata dall’esametonio e dal trimetafano; l’azione a livello della giunzione neuromusco­lare del muscolo scheletrico è bloccata dalla tubocurarina e dagli agenti bloccanti competitivi.

Articolo creato il 24 aprile 2011.
Ultimo aggiornamento: vedi sotto il titolo.