Farmaci e barriera ematoencefalica
La barriera ematoencefalica è costituita da cellule endoteliali che danno origine ad un endotelio continuo, non fenestrato, ossia senza spazi tra una cellula e l’altra. Le cellule endoteliali sono unite tra di loro da giunzioni cellulari occludenti (o tight junction). Questa maggiore compattezza impedisce il passaggio di sostanze idrofile e/o con grande peso molecolare dal flusso sanguigno all’interstizio (e quindi ai neuroni) con una capacità di filtraggio molto più selettiva rispetto a quella effettuata dalle cellule endoteliali dei capillari di altre parti del corpo. Un’ulteriore fattore che contribuisce alla formazione di questa unità anatomo-funzionale è costituito dalle proiezioni delle cellule astrocitarie, chiamate peduncoli astrocitari (conosciuti anche come “limitanti gliali”), che circondano le cellule endoteliali. Le differenze si osservano facilmente confrontando questa struttura con quelle presenti a livello di altri organi. A livello del SNC gli spazi intercellulari sono di 1,2 nm, mentre aumentano di 10 volte a livello della muscolatura, di 100 volte a livello del fegato (che presenta spazi intercellulari di 0,1 mm). Ancora, c’è una membrana basale continua (discontinua, invece, a livello delle cellule delle ghiandole endocrine e addirittura assente nel fegato). È presente la proteina contrattile che quindi influenza la permeabilità da sostanze endogene (presente anche sugli altri distretti). Sono assenti le vescicole pinocitotiche, quindi non c’è la possibilità di attraversamento della barriera da parte di sostanze che abbiano un peso molecolare piuttosto consistente. Abbondanti i mitocondri che possono fornire energia per processi di tipo attivo. A questa architettura particolare dell’endotelio si aggiunge la presenza di astrociti che concorrono in maniera determinante ad influenzare i processi di diffusione delle sostanze attraverso questa barriera.
Vi sono, poi, dei trasportatori che permettono l’ingresso di sostanze tramite un processo di trasporto facilitato e quindi sempre dipendente dal gradiente di concentrazione.
Si ha anche un trasporto attivo laddove è importante eliminare dei metaboliti (ad esempio, neurotrasmettitori del SNC verso la periferia). Quindi, vi sono processi di tipo passivo e di tipo attivo.
La presenza della barriera emato-encefalica permette di scegliere i farmaci a seconda dell’effetto che si vuole ottenere, a seconda, cioè, se l’effetto lo si vuole ottenere in periferia o anche a livello del SNC. Ad esempio, si può utilizzare un ammonio quaternario, ovvero la propantelina (che non attraversa la barriera emato-encefalica), che è un bloccante dell’acetilcolina che va ad influenzare la motilità gastro-intestinale o va a diminuire la concentrazione di acido cloridrico in caso di ulcera.
Invece, quando si vuole andare ad agire anche a livello del SNC, si usano altre sostanze (come l’atropina). La dopamina, invece, non supera la barriera emato-encefalica. Si può sfruttare la competitività con altre sostanze per andare a modificare il trasporto sia in entrata che in uscita di altre molecole. Per esempio, nella neurosifilide si utilizza la penicillina che viene ad essere eliminata dal SNC tramite processi mediati da carriers. Quindi, per aumentare la permanenza della penicillina a livello del SNC, si può andare a competere con questi carriers.
Il farmaco per poter penetrare nel SNC deve avere delle caratteristiche ben precise che dipendono da:
- Legame con le proteine plasmatiche che impediscono il passaggio a livello del SNC.
- Grado di ionizzazione dato che i farmaci ionizzati non penetrano a livello del SNC.
- Coefficiente di ripartizione lipidi/acqua (dà l’idea di una maggiore o minore liposolubiltà o idrosolubilità). Farmaci con un coefficiente di ripartizione elevato, ossia liposolubili, penetrano facilmente nel SNC; anche quelli a coefficiente di ripartizione basso riescono a penetrare nel SNC ma mentre nel primo caso il passaggio avviene per diffusione passiva semplice, nel secondo caso avviene mediante trasporto mediato da carrier. Ci sono 6 classi di carriers: carrier degli esosi (glucosio, galattosio, mannosio), degli acidi monocarbossilici, degli amminoacidi (neutri, a catena lunga, basici, acidi), delle basi puriniche, dei glicosidi e delle amine.
Per evitare l’ingresso massivo di farmaci il carrier si trova in condizione di semisaturazione (è la semisaturazione ad impedire l’ingresso massivo del farmaco). In questo modo la possibilità di raggiungere grandi concentrazione di farmaco è molto limitata; inoltre tali carrier possono andare incontro a processi di competizione come, ad esempio, nella fenilchetonuria, in cui si ha un aumento della disponibilità di fenilalanina che può competere con altri aminoacidi come il triptofano causando deficit, specialmente nel bambino che viene perciò ad essere privato di quegli aminoacidi fondamentali per la maturazione del SNC.
Infine, la maggior o minor liposolubilità comporta una velocità diversa di passaggio attraverso i capillari. Questo processo di diffusione passiva semplice avviene per l’esistenza di un equilibrio tra un compartimento ed un altro separato da una membrana. Quanto più velocemente questo passa attraverso la membrana, tanto più questo equilibrio avverrà in tempi molto più rapidi, prima del decadimento della concentrazione plasmatica. Una sostanza molto liposolubile raggiunge l’equilibrio in tempi molto rapidi, quando la concentrazione plasmatica è ancora alta; la sostanza che ha più difficoltà ad attraversare la membrana, invece, raggiunge l’equilibrio quando la concentrazione plasmatica già decade con conseguente concentrazione ridotta nel tessuto.
Se si considerano il tiopentale e il pentobarbitale (sono anestetici), il primo è una sostanza molto più liposolubile della seconda e ciò permette l’ingresso nel SNC in tempi molto rapidi; questo permette di ottenere una concentrazione più alta nel SNC al contrario di quello meno liposolubile che avrà una concentrazione plasmatica che già tende a decadere quando il farmaco arriva al sistema nervoso centrale.
Da ciò s’intuisce che col pentobarbitale bisogna aumentare il dosaggio in modo che l’aumento del tempo necessario per il passaggio dal plasma al tessuto nervoso sia compensato dall’aumento della concentrazione plasmatica.
Articolo creato il 01 marzo 2010.
Ultimo aggiornamento: vedi sotto il titolo.
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