Recettori che attivano le proteine fosforilanti il DNA
I recettori accoppiati a proteine G possono attivare le proteine fosforilanti il DNA (MAPK = mitogen-activated protein kinases); le MAP sono proteine che si legano al DNA avviando la trascrizione di determinati geni (ecco che, se alterate, determinano neoplasia).
Ci sono due vie che permettono l’attivazione delle MAPK.
- Quando un fattore di crescita si lega ad un recettore accoppiato ad una proteina G che attiva le MAPK, la subunità alfaq-GTP attiva la PLCbeta con conseguente produzione dei secondi messaggeri IP3 e DAG. Il DAG attiva una PKC che fosforila la proteina ras. Ras fosforila MEK (una serin-treonin-kinasi) che a sua volta fosforila MAPK (a livello di residui di serina-treonina o di tirosina). Questa, così attivata, trasloca nel nucleo dove attiva i fattori di trascrizione.
- La via preferenziale, invece, implica il legame di un ligando a un recettore tirosina-kinasi (RTK) posto sulla membrana plasmatica. Il recettore si autofosforila e si attiva; vengono reclutate le proteine Shc e Grb2 che funzionano da adattatori: le Shc si legano al recettore fosforilato, vengono a loro volta fosforilate, riconoscono e legano il dominio SH2 di Grb2 mentre il dominio SH3 di Grb2 lega ed attiva la proteina SOS. SOS è quindi portata nelle vicinanze della membrana plasmatica dove può legarsi a Ras che, grazie ad una proteina che cede il gruppo guanilico (GNRp), sostituisce il GDP con il GTP e si attiva; SOS, quindi, funziona da fattore di scambio nucleotidico (GEF). A questo punto ras attivata si lega all’N-terminale di una proteina Ser/Thr-kinasi chiamata c-Raf, attivandola.
Esistono tre isoforme della proteina Raf.
Ras può legare tutte e tre le forme di Raf, con affinità diversa. Raf fosforila due residui di serina delle protein chinasi MEK1 e MEK2, chinasi con specificità doppia, capaci cioè di fosforilare sia residui di serina che residui di tirosina. Infine, MEK fosforila MAPK (ce ne sono due: ERK-1 e ERK-2), attivandola.
L’attivazione di Ras, così come quella di tutte le altre proteine facenti parte della superfamiglia delle GTPasi, è accelerata dal fattore di scambio dei nucleotidi guaninici (GEF), il quale si lega a Ras permettendo il distacco del GDP. Poiché la concentrazione cellulare di GTP è nettamente superiore a quella del GDP, il GTP si lega liberamente alle proteine Ras lasciate “vuote” permettendo il rilascio di GEF.
La disattivazione di ras, invece, è regolata dalla proteina GAP (GTPase Activating Proteins) che la defosforila.
Ras, quando attiva, provoca proliferazione e crescita cellulare. La sua iperattivazione causa tumori solidi e leucemie.- c-Raf, è espressa in tutti i tipi di tessuto;
- a-Raf è espressa in alcuni organi (come il rene).
- b-Raf è molto concentrata nel sistema nervoso e nelle cellule del midollo osseo.
Articolo creato il 6 marzo 2010.
Ultimo aggiornamento: vedi sotto il titolo.
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