Fattori che influenzano la biotrasformazione
I fattori che influenzano la biotrasformazione (o metabolismo) sono:
Età Gli enzimi deputati alla metabolizzazione dei farmaci sono degli enzimi inducibili, cioè alla nascita tale corredo enzimatico è quasi nullo e necessita di un periodo di tempo affinché si abbia l’attivazione degli enzimi.
Per esempio, andando a controllare la durata del sonno di un topo di 1 giorno di vita dopo somministrazione di un barbiturico, si osserva che utilizzando 10 mg pro kilo il sonno del topo dura un tempo superiore a 360 minuti; se si aumenta il dosaggio a 50 mg pro kilo ed a 100 mg pro kilo si avrà la morte del topo.
Ripetendo l’esperimento con le stesse dosi in un topo di 7 giorni di vita si osserva che con 10 mg il tempo di sonno viene ridotto a 107 minuti, mentre alle dosi successive non muore e si ha un aumento delle ore di sonno.
Nel topo adulto, ove il corredo enzimatico è maturato, alla dose di 10 mg si ha un sonno minore di 5 minuti e aumentando le dosi a 50 e 100 mg pro kilo si avrà un sonno di 17 e 50 minuti.
Generalmente si raggiunge il massimo dell’attività durante la pubertà quando si ha una maturazione enzimatica completa. Il corredo enzimatico si mantiene costante fino ad un decremento nell’anziano.
Inoltre, nell’anziano c’è una diminuzione di perfusione. Ciò è particolarmente importante per quei farmaci il cui metabolismo e la cui clearance sono di tipo epatico e flusso-dipendente.
Le differenze tra adulto e anziano sono evidenziate dall’aumento dell’emivita plasmatica del farmaco: l’emivita plasmatica aumenta nell’anziano e questo diventa un segno di ridotta attività enzimatica.
Inoltre, nel neonato non devono essere utilizzati farmaci spiazzanti la bilirubina perché c’è un deficit di coniugazione della bilirubina con l’acido glucuronico; in più, l’azione idrolitica della glucuronil-esterasi determina la scissione della bilirubina coniugata. Infine, la barriera emato-encefalica non è ancora matura, per cui si possono avere reazioni tossiche a livello del SNC da parte della bilirubina non coniugata.
Ancora, si possono avere reazioni diverse nel neonato e nell’adulto: la teofillina, per esempio, è una sostanza utilizzata nella cura dell’asma bronchiale e nell’adulto viene metabolizzata in un prodotto inattivo; nel neonato, invece, si ha una metilazione della teofìllina che dà origine alla caffeina, che ha ancora azione anti-asmatica; viene così potenziata l’azione della teofillina nel neonato rispetto all’adulto a causa di una differente metabolizzazione. Dopo la nascita c’è una bassa attività metabolica e questo comporta la riduzione delle dosi che devono essere utilizzate nel neonato.
Specie Alcune specifiche reazioni di metabolizzazione sono possedute da alcune specie animali e non da altre. Questo diventa un handicap per la sperimentazione dei farmaci, perché estrapolare ed elaborare risultati sul metabolismo riferito alla sperimentazione preclinica, in cui sono utilizzati gli animali, può determinare delle differenze di modalità di metabolizzazione in quanto a seconda del metabolismo vi possono essere metaboliti più attivi, più tossici ecc.; ecco perché si passa alla sperimentazione su uomini sani per studiare la metabolizzazione di questo farmaco, per verificare se ciò che si è ottenuto nella sperimentazione preclinica si può riscontrare anche negli uomini. La dose letale 50 tra le diverse specie e l’uomo differisce proprio a causa dei diversi metaboliti.
Se si considera la metabolizzazione dell’efedrina (ipertensivo, broncodilatatore e decongestionante nasale), questa può non essere completamente metabolizzata ed essere escreta come tale, oppure può portare alla formazione di norefedrina che può essere coniugata. Se si valutano i risultati nel cane, vi sarà una preferenza alla formazione di norefedrina con poca quantità di ossiefedrina e ossinorefedrina; nel ratto sarà tutta eliminata non metabolizzata; nel coniglio non sono affatto prodotti questi metaboliti, questo perché mancano gli enzimi della biotrasformazione che vanno a produrre tali metaboliti e se ci sono, sono diversi.
Sesso La diversità di metabolizzazione si manifesta dopo l’età puberale, dipendente dalla produzione ormonale. Ad esempio, il ratto maschio metabolizza meglio rispetto alla femmina e somministrando testosterone nelle femmine si osserva che la metabolizzazione si avvicina a quella del maschio. Stessa cosa se si somministrano estrogeni al ratto maschio o quest’ultimo viene castrato.
L’alcool viene metabolizzato meglio nell’uomo che nella donna; alcune sostanze come le benzodiazepine vengono metabolizzate meglio nelle donne rispetto all’uomo.
Interazione tra farmaci e sostanze diverse da farmaci Ci sono farmaci che variano il flusso a livello epatico, facendo variare la quota di farmaco che arriva all’organo e quindi viene ad essere metabolizzato, soprattutto considerando quei farmaci a clearance flusso-dipendente. Ad esempio, la cimetidina (anti-ulcera), agendo sui recettori H2, riduce il flusso con una diminuzione della quota di farmaci il cui metabolismo di farmaci come propanolo, lidocaina, ecc. (la cui clearance è flusso-dipendente).
Al contrario, sostanze che aumentano il flusso sono il glutatione, l’isoproterenolo (adrenergico ß-stimolante) e il fenobarbitale (antiepilettico).
In alcuni casi l’induzione è desiderata: è il caso del fenobarbitale somministrato nei neonati, quando si teme ittero e iperbilirubinemia.
Le interazioni possono avvenire per la presenza di induttori enzimatici, cioè sostanze capaci di aumentare le capacità metabolizzanti di alcuni farmaci tramite induzione della sintesi di enzimi atti alla biotrasformazione; i capostipiti sono: fenobarbitale, 3-metilcolantrene, pregnenolone-16-α-carbonidide, 2,3,7,8-tetracloro-dibenzo-paradossina e SKF.
Vi sono delle differenze tra fenobarbitale e 3-metilcolantrene, considerando il tempo di induzione enzimatica e il tempo di effetto massimo: il primo necessita di 12 ore per gli inizi dell’attività metabolizzante contro le 3-6 ore del 3-metilcolantrene.
Con il fenobarbitale si ha un aumento del peso del fegato, a causa dell’aumento della sintesi proteica e degli enzimi, aumento di contenuto in albumina che aumenta l’ingresso di farmaco nel fegato, aumento del flusso sanguigno epatico ed attivazione del citocromo P450.
Con il 3-metilcolantrene non si ha l’aumento del peso del fegato, non si hanno effetti sulla sintesi proteica, nessun effetto sulla quantità di albumina, ma aumenta l’attività del citocromo P448 responsabile dell’inserimento di alcuni raggruppamenti in una posizione che difficilmente va incontro a coniugazione, da cui il conseguente effetto tossico.
Se da un lato c’è la neosintesi di enzimi, ci può anche essere l’attivazione di enzimi già esistenti. Il processo di induzione avviene con:
- Meccanismo trascrizionale: lo xenobiotico stimola la trascrizione inducendo l’operone che codifica per i polipeptidi enzimatici specifici.
- Meccanismo post-trascrizionale: con stabilizzazione delle strutture dell’RNA prolungandone la sua breve emivita.
- Attivazione della stabilizzazione che non lo porta ad essere degradato (RNA).
Ci sono poi dei farmaci che vanno a modificare la metabolizzazione di altri farmaci in maniera limitata. Ad esempio, la carbamazepina aumenta la metabolizzazione dell’acido valproico, della stessa carbamazepina, della fenitoina e della warfarina; ciò è importante perché questi farmaci sono usati contemporaneamente nella terapia dell’epilessia, quindi nel dosaggio bisogna considerare queste interazioni dato che aumenti di concentrazione dell’uno o dell’altro vanno a vanificare la terapia o potrebbero portare a degli effetti tossici.
Un altro esempio è dato dalla rifampicina (antibiotico) che aumenta il metabolismo degli anticoncezionali, dei cortisonici e degli anticoagulanti.
Altri fattori che possono alterare la biotrasformazione sono:
- Alcune componenti della dieta responsabili di induzione enzimatica. Si è visto che alcune verdure come cavoletti di Bruxelles, rape e la crosta di cottura su cui si formano idrocarburi policiclici aromatici, possono avere azione inducente.
- Alcune componenti del fumo fanno variare la biotrasformazione. Ad esempio, i livelli plasmatici di fenacetina sono di gran lunga superiori nei non fumatori. Il fumo riduce anche l’emivita della teofillina.
- L’alcool in acuto (1 bicchiere) diminuisce poco il metabolismo. Negli alcolisti cronici c’è una riduzione cronica del metabolismo e ciò può essere riscontrato andando a valutare l’emivita plasmatica degli antidiabetici orali (tolbutamide), fenitoina e warfarina (anticoagulante).
Articolo creato il 01 marzo 2010.
Ultimo aggiornamento: vedi sotto il titolo.
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