Distribuzione dei farmaci
Per distribuzione di un farmaco s’intende il passaggio del farmaco dal sangue ai vari tessuti.
La velocità d’ingresso di un farmaco in un tessuto dipende, da un lato, dal grado di idro/liposolubilità e dal peso molecolare del farmaco e, dall’altro, dal grado di vascolarizzazione tissutale e dalla massa del tessuto.
La distribuzione di solito non è uniforme a causa delle differenze di perfusione ematica, legame tissutale, pH distrettuale e permeabilità delle membrane cellulari.
L’equilibrio di distribuzione (situazione in cui la velocità di ingresso e quella di uscita sono uguali) fra il sangue e i tessuti viene raggiunto più rapidamente nelle aree riccamente vascolarizzate rispetto alle aree scarsamente perfuse, a meno che la diffusione attraverso le barriere di membrana non costituisca la tappa limitante la velocità del processo. Una volta raggiunto l’equilibrio, le concentrazioni del farmaco (legato e libero) nei tessuti e nei liquidi extracellulari seguono di pari passo la concentrazione plasmatica.
Sono soprattutto i farmaci liposolubili e quelli elettricamente neutri che possono distribuirsi facilmente in tutti i distretti, sia penetrando nelle cellule che accumulandosi negli spazi intercellulari, generalmente con un meccanismo di diffusione semplice; quelli scarsamente liposolubili e dotati di carica elettrostatica più o meno forte, invece, dopo aver attraversato i capillari fenestrati, si accumulano esclusivamente negli spazi intercellulari.
Gli organi nei quali si ha la più rapida distribuzione dei farmaci entrati in circolo sono il cuore, il fegato ed i reni, appunto perché altamente irrorati; per contro, si ha una distribuzione più lenta nei muscoli, nella cute e nel tessuto adiposo.
Oltre alla perfusione, però, bisogna considerare la maggior o minor diffusibilità in particolari distretti dato che alcune membrane, come la barriera emato-encefalica, quella placentare o quella emato-oculare,permettono il passaggio di alcuni farmaci e non di altri, ossia solo di farmaci liposolubili e a basso peso molecolare. Ciò è valido in condizioni fisiologiche in quanto in alcune condizioni patologiche (come una semplice flogosi), alcune molecole idrofile possono diffondere attraverso esse. Questa alta selettività, d’altra parte, favorirà il processo inverso, cioè di espulsione del farmaco dal tessuto quando, impoveritosi il sangue del farmaco stesso, si verificherà l’inversione del gradiente di concentrazione che permetterà il ritorno del farmaco nel torrente circolatorio; ecco che tale fenomeno è un processo reversibile.
La tendenza di molti farmaci a concentrarsi in determinati compartimenti rende questi ultimi una sorta di deposito dai quali i farmaci vengono gradualmente rimessi in circolo. Di questo fenomeno si deve tener conto sia perché comporta la necessità di somministrare inizialmente dosi più elevate per raggiungere concentrazioni attive efficaci, sia perché la persistenza di farmaci nell’organismo può sconsigliare la somministrazione di altri farmaci che possono interagire con i primi.
Un importante deposito di molti farmaci è costituito dalle proteine plasmatiche, in particolare la frazione albuminica ma anche l’α1-glicoproteina acida; un’importante conseguenza del legame dei farmaci con le proteine plasmatiche è la limitazione delle loro concentrazioni attive nelle sedi di azione, in quanto solo le molecole libere sono biologicamente attive, ossia in grado di diffondere e raggiungere il sito d’azione tissutale. Nel caso di farmaci ad elevato legame alle proteine plasmatiche (> 90%) esiste, inoltre, la possibilità che si verifichino incrementi di attività in conseguenza dell’aumento della quota libera dovuto a fenomeni di spiazzamento dal legame proteico durante terapie combinate con altri farmaci o in stati di ipoalbuminemia.
Un altro importante deposito di farmaci è il tessuto adiposo ove i farmaci liposolubili possono depositarsi in quantità non trascurabili.
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